冠状动脉疾病和心肌梗死的故事

ElizabethG.Nabel,M.D.,andEugeneBraunwald,M.D.

NEnglJMed01;:54-63January5,01DOI:10./NEJMra

年，医学博士JohnWarren的《RemarksonAnginaPectoris（心绞痛的评论）》是《新英格兰医学与外科杂志》第一期的第一篇文章。Warren对心绞痛（anginapectoris）的描述（来源于拉丁语的angina，“喉咙感染”；来源于希腊语的α?γχ?νη，“绞杀”；来源于拉丁语的pectus，“胸部”）同样适合今天的医生和医学生使用。在当时，心绞痛的致病机制尚未为人所知，常用的治疗方法包括放血、鸦片酊、卧床休息，或是以上几种方法结合使用。年，CalebH.Parry推测心绞痛晕厥（SyncopeAnginosa）与冠状动脉骨化（也就是钙化）有关。这种疾病主要在50岁左右的男性身上发病，而女性和儿童很少发病。

18世纪和19世纪的医学知识主要是来源于临床观察和大体解剖。在19世纪末、0世纪初的生理学时代中，心血管科学在欧洲和北美相继出现。为了庆祝《新英格兰医学杂志》创刊二百周年，本文将聚焦冠状动脉疾病和心肌梗死，显示医学和科学之间的相互作用，强调我们对心脏病的认识是如何造就出挽救、延长生命的治疗方法的。

冠状动脉疾病的出现

年，Heberden给出了心绞痛的临床描述；之后的将近一个世纪中，病理学家们都将注意力集中于冠状动脉上，并在“骨化”以外还记录到了血栓形成。但是，之后的几十年里，并没有人将这些观察结果与医生所熟悉的心肌缺血的症状联系在一起。直到十九世纪末，心血管生理学家记录到，狗冠状动脉的闭塞可以造成左右心室的“颤动”，并导致快速的死亡。医学的三大分支——临床医学、病理学、生理学——在分离但却平行的领域中不断进展。年，病理学家LudvigHektoen得出结论，心肌梗死是由于“继发于冠状动脉硬化”的冠状动脉血栓造成的。年，两位接受过病理学训练的俄国医生描述了五名有急性心肌梗死临床表现的患者，患者死亡后的尸检证明了他们的推断。两年后，JamesB.Herrick强调卧床静养可以治疗心肌梗死；到年人们已经可以使用心电图诊断心绞痛；直到0世纪中叶，以上这些方法仍然是诊治心肌梗死的标准方法。

冠状动脉疾病风险因素

中年是男性的黄金时间，但是心肌梗死击垮了很多四、五十岁的健康男性，导致了很高的死亡率和巨大的损失。二十世纪六十年代两项重大进展根本性的改变了人们对心肌梗死的认识和治疗方法。年，建成不久的国立心脏研究所（后更名为国立心、肺、血液研究所，theNationalHeart,Lung,andBloodInstitute(NHLBI)）云集临床心血管学、生物统计学、流行病学三个领域中的专业人士，设立了Framingham心脏研究。他们准备通过研究马萨诸塞州Framingham居民的生活方式来研究心脏病的发展方式。他们在《冠心病发病风险因素（FactorsofRiskintheDevelopmentofCoronaryHeartDisease）》一文中指出，血压和胆固醇水平的提升与心肌缺血和急性心肌梗死的发生率升高有关。研究也显示，女性心肌梗死的频率同样很高，不过一般较男性发病较晚。高血压和高胆固醇水平两大风险因素的确认后，NHLBI国家项目面向临床医生和公众进行了风险因素控制的教育，年龄标化的心脏疾病死亡率已经有了显著的下降。（Figure1，由于科技进步，心血管疾病死亡率的下降）（时间轴见补充材料，全文见NEJM.org）之后，随着冠状动脉风险因素和其他风险因素的确认，心绞痛和心肌梗死发病机制的面纱逐渐被揭开，预防冠心病和心肌梗死的概念也逐渐被提出。随后很多大型多中心临床研究显示，如果采取降低血压和降低血浆总胆固醇等措施，一级预防和二级预防都是可行的。幸运的是，由于药企和学术界的一系列生产性合作，降低这两种风险因素的药物都已上市。

Figure1随着科学进步，心血管疾病死亡人数的下降。时间表显示从二十世纪二十年代末到二十一世纪初心血管疾病死亡人数持续下降，以及心血管科学和医学方面的重大进展。ALLHAT：抗高血压和降脂治疗预防心脏病发作试验；CASS：冠状动脉手术研究；GISSI：意大利研究组对心肌梗死中链激酶研究；HMG-CoA：1-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A；ISIS-：第二届国际梗死生存研究；MI：心肌梗死；NCEP：国家胆固醇教育计划；NHBPEP：国家高血压教育计划；PCI：经皮冠状动脉介入治疗；SAVE：生存和心室扩大；TIMI1：心肌梗死溶栓1。

冠心病监护治疗病房

年以前，急性心肌梗死病人——医院的话——并没有专门的病房。为了不打扰病人静养，他们通常被安置在远离护士站的各个地方。结果病人经常被发现死在病床上，死因推测是致命的快速性心律失常。更糟糕的是，医院中的死亡率可以达到约30%。后来发展起来的冠心病监护治疗病房提供了持续心电图监测、闭胸心肺复苏和外部除颤，这样，因急性心肌梗死而收治入院的患者死亡率降低了一半。

生理学，心导管术，血管成形术，外科手术

年，《心脏运动论（DeMotuCordis）》出版，其中WilliamHarvey对循环系统和心脏功能进行了描述，为几个世纪后的生理时代奠定了基础。十九世纪法国生理学家ClaudeBernard对狗进行了插管，并测量出大血管和心腔中的压力。后来在年，WernerForssman为自己做了心导管插管，进行了人类第一例心导管术；这例手术引起了AndréFrédéricCournand和DickinsonW.Richards对心脏血流动力学的研究。这三位探索者在年被授予诺贝尔生理学或医学奖。

心导管术为年发展的冠状动脉造影术铺平了道路。当冠状动脉造影术与左心室造影术合用时可以帮助临床医生阐明冠状动脉疾病的自然发生史。冠状动脉造影术和左心室造影术成为确定心泵功能和血管解剖学的标准诊断方法，并为冠状动脉血管重建术等手术治疗奠定了基础。心脏外科手术技术的发展和完善需要外科医生、工程师、心脏科专家、麻醉师和血液科专家的紧密合作。在Dotter和Judkins的开创性工作的基础之上，创伤性心脏手术应运而生。尽管我们认为AndreasGrüntzig是经皮介入的心脏病学之父。（Figure，经皮冠状动脉造影和动脉狭窄干预治疗）最初的球囊血管形成术插入的是裸金属支架，而现在插入的是药物洗脱支架，以防冠状动脉再次狭窄。跨学科合作再一次取得了显著的进展，这次是工程师、心脏科专家、放射科医生和病理学家合作，改进了血管手术器械和手术技术。在心导管术中，心血管的阻塞可以被成功地打开，而异常的开口也可以被成功地闭合。

Figure经皮冠状动脉造影和动脉狭窄干预治疗。图A显示了年AndreasGrüntzig首创的经皮腔内冠状动脉血管成形术以及手术中使用的导管。为了治疗冠状动脉狭窄（顶部图像），导丝引导导管穿过斑块部位（中间图像），然后充气，扩张动脉（底部图像）。图B显示左前降支动脉严重狭窄的冠状动脉血管造影（左上图中的箭头）。进行血管成形术（右上图和左下图像）后，4周后冠状动脉造影显示动脉通畅（右下方箭头）。（转载自Grüntzig等）

现代治疗方法

二十世纪七十年代，急性心肌梗死患者的院内死亡率大约为15%；出院后一年，约10%的患者会因大片梗死引起的左心衰死亡。动物实验显示，心肌梗死面积可以通过纠正氧气供需不平衡而有所减小。年，心脏科医生可以通过冠状动脉内注射纤维蛋白溶解剂链激酶，以扩张急性闭塞的冠状动脉。意大利链激酶治疗心肌梗死研究组（GruppoItalianoperloStudiodellaStreptochinasinellInfartoMiocardico，GISSI）的实验是世界心脏科的首例“超级实验”（涉及超过10,名患者），显示静脉内链激酶可以降低急性心肌梗死患者的早期死亡率。第二次国际梗死生存研究（ISIS-）显示，合用阿司匹林（一种抗血小板药物）可以使死亡率进一步降低。冠状动脉成形术和支架置入术与更有效的血小板抑制剂（例如，PY1和糖蛋白IIb/IIIa血小板受体阻断剂）合用时，可以进一步将院内死亡率降低至7%。这些治疗方法的疗效取决于疾医院之间的时间间隔。自年代以来，由NHLBI，美国心脏协会和美国心脏病学会合作牵头的大量公共和专业教育计划都已经取得了相当大的进展。同样在这个时期，随机对照临床试验成为了临床心血管病治疗方法的规范。

动物实验显示，血管紧张素转换酶抑制剂对实验诱导的心肌梗死有所帮助；存活和心室扩大（theSurvivalandVentricularEnlargement，SAVE）实验显示长期使用这些抑制剂可降低梗塞后左心室功能障碍患者的死亡率。另外使用β-肾上腺素能阻滞剂和醛固酮受体阻滞剂可以进一步降低患者死亡率。尽管有这些可喜的进步，但是大面积梗死继发的广泛性心室瘢痕患者仍然会发生致命的心力衰竭。如果使用植入性除颤器、心脏起搏器的再同步治疗和左心室辅助装置，则可以改善这类患者的预后。人们发现，严重心力衰竭患者的心肌细胞缺乏肌浆网Ca+ATP酶（SERCAa）。在一项前导性研究中，人们通过冠状动脉内输注腺病毒伴随病毒递送SERCAa基因，得到了看似有益的结果。

不稳定心绞痛和非ST段抬高型心肌梗死

在二十世纪三十年代后期，临床医生注意到了一种疾病，我们现在称之为不稳定心绞痛和非ST段抬高型急性冠脉综合征。这种疾病的患者通常在休息时有严重的心绞痛，并且常具有一些心肌坏死和严重的多支血管阻塞性冠状动脉疾病的生化证据。不稳定心绞痛患者的数量大约是非ST段抬高型的3倍，在美国每年约有一百万名患者因此入院。非ST段抬高型急性冠状动脉综合征患者的病情会随着冠状动脉血管的重建而有所改善，同时需要合用抑制两种凝血系统途径的阿斯匹林和血小板PY1-受体拮抗剂（如氯吡格雷），以及抗凝剂（低分子量肝素）。这些患者在出院后也可以通过降低低密度脂蛋白（LDL）胆固醇水平和服用抗凝血药而使病情有所改善。《新英格兰医学杂志》报道了后一项进展，并强调在00年后，冠状动脉疾病和心肌梗死的临床问题仍然在被积极地研究和报道。

冠状动脉粥样硬化

进入血管和心脏组织的技术迅速地促进了动物模型和人类临床研究的发展。0世纪七、八十年代，有两个方向的研究推进了血管生物学的发展：破裂或侵蚀的动脉粥样硬化斑块引起的血栓闭塞可以导致急性心肌梗死，一氧化氮是血管的生理性扩张器。为此，Furchgott，Ignarro和Murad获得了8年诺贝尔生理学或医学奖。（Figure3，与动脉粥样硬化有关的血管生物学研究）。这一开创性工作改变了我们对正常和病变血管中细胞相互作用的理解，并影响了后续研究的方向。研究人员开始将注意力从完整动物血管转移到分子和细胞调节，并最终

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