芪参益气滴丸对心肌梗死二级预防的研究
科技部、国家中医药管理局组织的由五位院士、四位专家组成的专家组认为：该课题是第一个具有自主知识产权的中医药大规模、多中心随机对照临床试验，第一个以心血管事件为终点的中医药心肌梗死二级预防研究。通过研究实践，培养了一支中医循证临床研究的人才队伍，建立了中医循证临床研究的科学模式，为促进中医临床研究水平的整体提升将起到重要推动作用，是中医药循证医学研究的范例。简介如下：
1临床研究前的基础性工作
1.1文献研究，搞清基线
基于有限目标，以益气活血方、芪参益气滴丸、丹参、中医药、冠心病、心肌梗死二级预防等为关键词，在Cochranelibrary、MEDLINE、EMBASE、CBM、CNKI和VIP等数据库全面搜集文献资料并进行多层次、高水平系统评价，结果表明目前已发表试验难以彰显中医药的疗效优势，缺乏长期随访研究，难以体现中医药的远后效应。已有证据证实芪参益气滴丸在减轻心绞痛症状，减少硝酸甘油用量，改善冠心病远期预后，减轻AMI后炎症反应和抑制左室重构等方面具有疗效，且无明显不良反应，但总体研究质量不高，影响芪参益气滴丸疗效判定和临床定位。
通过文献分析，明确了基线，根据中医药“治未病”、“瘥后防复”特色理论和芪参益气滴丸的作用特点，选择心肌梗死恢复期患者为研究对象进行大规模循证研究。
1.2芪参益气滴丸的药效物质基础研究
采用HPLC-DAD-ESI-MSn技术鉴定出35个非挥发性成分，得到26个化合物；对芪参益气滴丸中7种主要化学成分进行含量测定，建立了同时测定芪参益气滴丸中皂苷和酚酸类化合物的分析方法并应用于不同批次芪参益气滴丸产品的质量评价；利用气质联用和核磁共振技术鉴定了降香挥发油的三个主要成分，分别为反式橙花叔醇及其两个氧化物。药效评价结果表明这三个成分具有较好的抗血小板聚集和抗凝血活性；并且进行了芪参益气方的吸收和代谢研究，发现了6个酚酸、4个黄酮和7个皂苷类化合物。明确了芪参益气滴丸的药效物质基础。
1.3芪参益气滴丸的药理学研究
课题组进行了芪参益气滴丸对动脉粥样硬化斑块稳定的实验研究，对血小板功能的影响及其机制研究和对ADP等诱导剂诱导的血小板聚集的干预作用研究，结果表明芪参益气滴丸可通过改善血脂代谢、抑制炎症反应达到稳定动脉粥样硬化斑块作用；能有效抑制血小板的粘附并呈剂量依赖；对ADP、AA、collagen和PAF诱导的血小板聚集有明显抑制作用，可多途径、多靶点发挥作用，能有效避免作用途径单一导致的耐药性，从而起到预防动脉血栓形成的作用；实验结果证实连续服用芪参益气滴丸两周即可达到与阿司匹林等效的抗血小板作用。
1.4芪参益气滴丸干预冠心病患者阿司匹林抵抗现象的有效性
已有证据证明阿司匹林是冠心病二级预防的有效药物，但有8％～40％的冠心病患者中存在着阿司匹林抵抗（AR）现象，且有AR的冠心病患者心血管事件及死亡事件发生率明显升高，因此对阿司匹林抵抗患者实现有效干预十分重要。采用芪参益气滴丸对阿司匹林抵抗患者进行临床试验。结果发现单用芪参益气滴丸或芪参益气滴丸与阿司匹林联用均可使血小板最大聚集率下降，消除阿司匹林抵抗现象，并且可使阿司匹林抵抗患者对阿司匹林重新敏感。
综上，在文献分析、药效物质和药理机制研究的基础上，明确了心肌梗死二级预防国内外研究进展和趋势，奠定了进行原始临床研究设计的科学基础，评估风险后，由高层次专家顶层设计，以肠溶阿司匹林为对照，以心血管事件为终点指标，中医界牵头组织实施，严格质量控制，开展了多中心大样本的随机双盲研究。
2芪参益气滴丸对心肌梗死二级预防的临床研究
芪参益气滴丸对心肌梗死二级预防的临床试验为多中心、随机、双盲、阳性药平行对照试验，在全国16个分中心、84医院同时进行。主要目的是评价芪参益气滴丸对心肌梗死后患者心血管事件的预防作用，其次是芪参益气滴丸对其它临床事件发生及患者生活质量的影响。主要评价指标为复合心血管事件，包括心血管死亡、非致死性再梗死和非致死性脑卒中。
选择75岁以下的气虚血瘀证的心梗恢复期病人为研究对象，以肠溶阿司匹林为阳性对照，芪参益气滴丸或肠溶阿司匹林干预12个月。对全国84家医院名中西医生进行循证医学和临床研究培训，建立了一支既精通临床业务又熟悉循证医学和ICH-GCP规范的临床研究队伍；采用中心随机和中央药品管理方法，中心随机系统和药品管理系统独立运行，确保随机完全隐藏和临床试验高效运行；独立的药品管理中心先后进行了9批次药品编盲，药品管理、运送和发放无差错；独立的质量管理委员会进行次实地监查，保证试验质量可控；独立的终点事件评估委员会对例主要终点事件和例次要终点事件逐一核对评价，确保真实可靠。项目各组织部门各司其职、互为协作、互相监督，保证研究各关键环节质量可控，整体试验有序进行。
经过5年刻苦攻关，共纳入例合格病例，平均随访37.15月，试验组和对照组分别为例和例，两组基线均衡性好，提示随机化得到正确实施；数据分析结果表明，试验组和对照组在复合终点事件发生率、心血管死亡事件发生率、非致死性再梗死发生率、非致死性脑卒中发生率方面组间无统计学差异，提示芪参益气滴丸和阿司匹林对心肌梗死二级预防效果相当；在心绞痛积分、西雅图心绞痛量表等次要疗效指标方面两组亦没有统计学差异，提示芪参益气滴丸和肠溶阿司匹林对改善心肌梗死后病人的生活质量效果相当，且和肠溶阿司匹林相比，芪参益气滴丸安全性尤佳。
3建立并完善了中医药循证研究与评价模式、方法和关键技术
借鉴循证医学理念和方法，遵循临床研究国际通行标准，充分结合中医药临床研究自身特点，形成了中医药大规模临床研究的循证评价模式，建立了包括中心随机化、数据管理电子化等先进方法和技术的大规模临床研究平台，形成一系列标准操作程序（SOP），具体方法和技术为：中医药大规模临床试验研究组的构建、中医药大规模研究方案设计的关键技术、中医药大规模临床研究方案注册、中医药大规模临床研究随机化实施方法、中医药大规模临床研究药品编盲及配给方法、中医药大医院的选择、中医药大型试验临床研究者的培训、中医药多中心临床研究的病例招募策略、中医药大型研究中研究者和受试者依从性的控制、中医药大规模临床试验数据的核查、中医药大规模临床研究分级监查、中医药大型临床研究的动态管理、中医药大规模临床研究结果发表等。每种方法和技术对应相应的SOP，形成完善的、符合国际通则和中医药临床评价特点的“中医药循证评价技术规范”。
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