病例帮急性缺血性卒中溶栓治疗后早期S

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应用重组组织纤溶酶原激活剂（i.v.rtPA）静脉溶栓是急性缺血性卒中（AIS）患者发病后3-4.5小时内的一线治疗方法。静脉注射rtPA治疗AIS的常见并发症是大出血或过敏反应。急性心肌梗死是AIS患者静脉注射rtPA作为溶栓剂的一种罕见并发症，其发生率未知。文献中只有少数病例报道，其机制尚不清楚。文献报道的AISrtPA治疗与ST段抬高型心肌梗死（STEMI）发病之间的最短时间间隔为2小时。有学者认为，溶栓治疗过程中左心室血栓的碎裂是STEMI发生的机制之一。一旦因为AIS接受溶栓治疗后发生STEMI，这些患者的死亡率很高。本文结合一个病例对相关内容进行讨论。

一位有高血压病史的87岁妇女，因急性右肢无力2小时入院。除动脉血压略微升高/90mmHg外，临床检查结果正常。神经检查显示中度表达性失语症、中央面部轻瘫和右侧轻瘫。美国国立卫生研究院中风量表（NIHSS）评分为12分。脑计算机断层扫描（CT）显示右大脑中动脉和基底动脉钙化（图1a）；Fazekas3级白质疏松症，脑萎缩（图1c）；Alberta中风项目早期CT评分（方面）为10分。入院时进行的心电图（ECG）显示心房扑动（AFL）和62bpm的心室率（图1b）。入院时肌钙蛋白T水平在正常范围内（0.01ng/ml）。

图1：（a）右大脑中动脉钙化（箭头所示）；（b）心电图显示心房扑动；（c）头颅CT显示3级黑斑病，脑萎缩。

患者入院诊断明确为高血压病3级极高危组，急性脑梗死。在征得患者家属同意并签署知情人同意书，入院45分钟后，根据现行指南，患者用静脉注射rtPA（6.3mg丸剂和56.7mg1小时）溶栓。溶栓治疗后患者的神经系统有所改善（NIHSS评分降至8分）。然而，etPA输注40分钟后，患者出现明显的胸痛。连续心电图监测显示三度房室传导阻滞导致严重心动过缓（38/min）的突然发作，心电图可见交界区心律和频发室早。患者血压（收缩压）降低到80毫米汞柱以下。给予患者静脉注射多巴胺和阿托品。10-15分钟内后心电图出现下壁导联（II、III和aVF）和前壁导联（V2、V3和V4）ST段抬高（图2）。

图2：心电图显示频发室性早搏和三度房室传导阻滞、交界区心律、II、III、aVF、V2、V3、V4导联ST段抬高。

经胸超声心动图（TTE）显示下室间隔、下壁和下壁运动机能减退，射血分数中度至重度降低（40%），但无心内血栓。冠状动脉造影（图3）证实了其他冠状动脉分支（左回旋支、左边缘支和左前降支）的右冠状动脉阻塞（心肌梗死溶栓[TIMI]血流0）和严重狭窄（70%）。考虑到心脏功能受损，介入医生选择积极介入治疗来恢复闭塞冠状动脉的血流，希望尽可能挽救患者的生命。起初，尝试抽吸血栓（在STEMI发生后4小时），但抽吸导管内未见到任何血栓物质成分。随后，对右冠状动脉进行了支架置入术，重新建立正常的血流（TIMI血流3级）。此后根据最新急性冠状动脉综合征指南，开始了包括肝素在内的抗血栓治疗和双重抗血小板治疗（氯吡格雷和阿司匹林）。不幸的是，病人2天后死于持续性心源性休克。

图3：（a）右冠状动脉（RCA）的左前斜（LAO）显示右冠起始处的闭塞（细箭头）。右心室临时起搏线（箭头）。心脏临时起搏器和导线位置良好。（b）球囊预扩张后RCA在LAO显示RCA第一段狭窄（向下箭头和向上箭头），RCA第二段血栓的狭窄（双箭头指向）。（c）手术结束时RCA在LAO造影：血管再灌注良好。

本文报告的案例有两个显著的特点。第一个是经静脉注射溶栓药物后出现ST段抬高型心肌梗死（由三度房室传导阻滞信号）的异常发生。入院时心电图和肌钙蛋白的正常值是STEMI没有先于中风发作的有力证据。第二个是溶栓治疗后很早发病（1小时）。在一些已发表的相关病例中，AIS溶栓治疗后最早出现心肌梗死的时间为2小时。

急性脑梗塞溶栓治疗后即刻发生STEMI的可能致病机制有以下可能。一种是由溶栓治疗引起的原发性心内血栓碎裂导致的心肌栓塞性ST段抬高心肌梗死。冠状动脉栓塞的发生率为2.9%，最常见的原因是房颤（AF）（73%），15%的患者出现多支血管栓塞。在其他研究中，房颤与心肌梗死风险增加约2倍有关，部分原因是栓塞风险，也和炎症相关的凝血酶原状态有关。本例患者心电图提示有房扑存在，这通常与房颤相关联；房颤是导致心脏栓塞性中风的最常见的病因，尽管严重狭窄的冠状动脉也可能与患者脑卒中病变发生有关。因此本例患者首先考虑为心律失常导致的脑卒中事件的发生。不过由于观察时间短，患者病情严重，没有对患者的颈脑动脉状态进行评估。

在一项研究中，2.7%接受静脉注射rtPA的AIS患者检测到心内血栓，但没有证据显示随后出现栓塞事件，这表明溶栓治疗与早发性栓塞事件的发生没有必然的相关性。本例患者入院后进行的TTE没有显示有血栓的证据。当然，经食管超声检查在血栓检测方面更可靠，但考虑到患者病情的严重性，时间紧迫，患者没有进行经食道超声检查。

急性脑梗塞溶栓治疗后发生STEMI的第二个可能机制是狭窄冠状动脉不稳定粥样斑块的局部血栓形成。本例患者冠状动脉造影显示多支冠状动脉出现严重狭窄（70%），右冠状动脉完全闭塞。一种意想不到的凝血酶原状态在rtPA治疗后立即出现，这可能进一步促进冠状动脉血栓形成。系统性溶解状态形成的游离质粒可激活凝血因子V和可能的凝血酶原；与纤维蛋白结合的凝血酶随着凝血块溶解逐渐暴露，并有可能局部激活血小板和加速凝血。据推测，据推测，rtPA管理引起的凝血酶原状态可以部分解释患者发生的心肌再梗死。尽管成功的冠状动脉溶栓或动脉再闭塞，14%到34%的溶栓卒中患者早期神经功能恶化，但3%到6%的患者仍会出现心肌再梗死的发生。虽然阿替普酶的血浆半衰期短，约为4到6分钟，但治疗指南建议在静脉溶栓后24小时内不要进行抗血栓治疗，以免增加出血风险。

有研究证实在接受静脉曲张治疗的中风患者中，13.8%的患者没有抗血小板治疗和脑动脉狭窄与早期神经功能恶化有关，其中只有20%的患者的神经功能退化是由症状性脑出血（SICH）引起的。相反，在ARTIS试验中，早期应用阿替普酶治疗的AIS患者服用阿司匹林不仅不能改善3个月时的结果，而且增加了患SICH的风险。由于静脉注射rtPA凝块溶解后产生的凝血酶过多是血小板活化的早期阶段，与纤维蛋白衍生物结合的凝血酶易受直接凝血酶抑制剂灭活的影响。因此与阿司匹林相比，服用这类药物更适合作为rtPA的辅助治疗，以预防成功再通后冠状动脉或脑动脉的再血栓形成。重组组织纤溶酶原激活剂阿加曲班治疗急性脑卒中的ACUTESTROKE-2后，这一治疗方向得到了更多的支持，这证明了用RTPA和阿加曲班（一种直接凝血酶抑制剂）辅助治疗脑卒中患者不会增加患SICH的风险。

STEMI可能是卒中溶栓的一种罕见并发症，在静脉注射RTPA后早期发病（我们的患者小于1小时）。AIS溶栓后的三度房室传导阻滞可能预示着STEMI的发生，一旦STEMI被证实，应该立即进行冠状动脉血运重建。一些小规模试验也证实了溶栓后24小时内作为RTPA治疗的辅助用药与预防早期致死或致残事件（如成功再通后冠状动脉或脑动脉再次闭塞）的关系。其机制的阐述还需要积累更多的病例和证据。

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