热点文章王显急性心肌梗死的中西医再灌

作者:王显(北京医院)

近来急性心肌梗死（AMI）在病理生理学、早期诊断、危险分层、再灌注治疗手段、经皮冠状动脉介入治疗（PCI）及其辅助治疗等方面取得重要进展，成为临床中西医处理AMI的重要策略。

1急性心肌梗死病理生理学与危险分层

1.1病理生理学

斑块破裂、斑块侵蚀和冠状动脉循环功能性改变与急性冠脉综合征（ACS）的发生密切相关。Niccoli等研究显示，这些机制与不同生物标记物的水平之间存在关联，C反应蛋白（CRP）水平在斑块破裂患者体内显著升高，提示活跃的炎症过程，逐步导致斑块帽变薄、破裂；斑块侵蚀患者体内的髓过氧化物酶水平升高；未表现裂缝、侵蚀的患者体内的血清胱抑素C水平升高。因此，可以通过生物标记物识别不同的发病机制，有助于个体化治疗。适应性免疫在冠状动脉不稳定性中有着重要作用。

研究发现，冠状动脉血栓中调控T细胞（Treg）的增加可能是缓解炎症反应的局部代偿机制，在未来治疗中可能通过增强免疫抗原特异性Treg来消除血管炎症。关于冠状动脉循环功能改变，研究发现：存在于血管痉挛心绞痛患者的循环白细胞Rho激酶活性与乙酰胆碱诱导冠脉收缩严重程度之间的关系，提示Rho可能成为心绞痛发生时的可用生物标记物。该研究还发现，冠脉痉挛的主要原因是平滑肌细胞功能障碍而不是内皮细胞障碍。

关于早期诊断，一项纳入例低卒中风险患者的随机试验显示，与标准治疗相比，肽素与高敏肌钙蛋白的联用可缩短诊室观察时间并提高诊室转出率，但是两组中的主要心血管事件发生率相似。所以，未来或许可以通过联合测量两种指标以排除ACS。研究发现，在心理应激或压抑状态下微小RNA（miRNAs）明显上调，表明应激性心肌病或与神经精神疾病存在关联，miR-1、miR-16、miR-26a与miR-a等在Takotsubo心肌病和急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）及健康人群鉴别中起到重要作用。

1.2危险分层

研究表明，非阻塞性ACS患者的1年死亡率显著高于阻塞性ACS患者，但主要死因是非心脏性死亡，而阻塞性ACS患者再发心梗和无计划血运重建明显增加，部分非阻塞性ACS患者预后更差，对ACS进行危险分层仍是目前研究的重要课题。生物标志物作为危险分层依据，研究显示，肌钙蛋白、NT-proBNP和生长分化因子15（GDF-15）可很好的预测非侵入性治疗患者的缺血预后，后两者也可有力的预测侵入性治疗的预后。Proenkefalin属于脑啡肽的稳定分析物，是一种新的生物标志物，可预测AMI患者主要心血管事件、死亡、心衰以及再发心梗。Proenkefalin校正的GRACE评分显著改善总净再分类。Proenkefalin与不良预后之间的联系反映出脑啡肽病理生理活动与不良事件的直接联系，Proenkefalin可用于AMI患者的危险分层。非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）患者1年心血管死亡或心衰风险均与肽素、肾上腺髓质中段肽（MR-proADM）和心房钠肽前体中段肽（MR-proANP）等有关系。

心肌梗死后心脏重塑可能与睡眠呼吸暂停有紧密联系，因为后者引起血流动力学功能失调，血管炎症和心肌氧化应激可能恶化梗死和缺血心肌，影响心肌修复。研究表明，如果AMI患者存在睡眠呼吸暂停，其存活心肌减少，梗死面积增大，左室射血分数（LVEF）降低，对AMI患者的睡眠呼吸暂停症状应进行早期诊断与治疗。

2再灌注治疗现状

尽管我们致力于缩短门球时间（D2B），但近几年患者院内死亡率并没有进一步降低，提示我们应该将目标放到总缺血时间的其他组成部分。STREAM研究显示，对于STEMI发病1h内无法进行PCI的患者，早期（＜3h）溶栓与直接PCI的1年死亡率相似，因此，在PCI医院医院积极开展溶栓治疗至今仍意义重大。MINAP研究发现，18-65岁AMI患者接受再灌注治疗比例为84％，而85岁及以上患者仅为55％，况且老年患者趋于较少接受二级预防药物包括阿司匹林、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和他汀，也较少接受AMI（包括NSTEMI和STEMI）的强化管理。对于各年龄段患者来说，不接受强化管理与不良预后之间存在关联。还有糖尿病患者因神经末梢病变出现反应性迟钝，延迟接受再灌注治疗现象较为普遍，加之糖尿病患者冠脉病变复杂，进行血运重建效果较差。因此，老年ACS患者和糖尿病患者的标准化救护模式急需改善。再灌注治疗的分布不均除了表现在年龄上，还与地域有关，一项在37个欧洲国家进行的横断面研究显示，行直接PCI的STEMI患者数从23/百万居住人口至/百万居住人口不等，东欧和南欧国家不接受任何再灌注治疗的STEMI患者数目明显较多，而我们国家现存再灌注治疗区域悬殊问题更是不言而喻。

3血运重建策略

STEMI-RADIAL试验进一步证实，PCI仍然是目前STEMI和同等风险分层的NSTEMI患者的治疗首选，经桡动脉穿刺因可减少大出血和人口并发症应成为首选途径；在直接PCI时支架置入术优先于球囊成形术；新一代药物洗脱支架（DES）治疗STEMI患者安全有效。SCAAR注册研究最近显示，新一代DES早期和（或）晚期支架内血栓比裸金属支架（BMS）风险更低。

3.1血栓抽吸与血流储备分数指导

人工血栓抽吸的作用目前仍有争议，TASTE试验表明，随访1年后在STEMI患者中常规人工血栓抽吸与单纯PCI相比没有益处或有危害。TATORT-NSTEMI试验也显示，在血栓导致主要损伤的NSTEMI患者中血栓抽吸联合PCI没有减少微血管堵塞。因此，常规使用血栓抽吸没有必要，但对血栓负荷较重，选择性使用血栓抽吸可改善血流、防止支架血栓。

FAMOUS-NSTEMI试验结果显示，运用血流储备分数（FFR）指导NSTEMI血运重建显著减少急性期和1年血运重建率，但不影响临床预后或生活质量，需要进一步研究ACS患者是否需要常规使用FFR指导的方法。

3.2干预罪犯血管与多支血管的比较

在STEMI急性期，目前指南仅支持直接PCI时干预罪犯血管，将来血运重建时干预症状性和影响预后的非罪犯血管。PRAMI试验提示，在急性期对狭窄≥50％的非梗死相关动脉进行预防性PCI可能减低死亡、心肌梗死或难治性心绞痛的风险（P＜0.）。CvLPRIT试验将例STEMI患者随机分配到仅处理罪犯血管（N=）组或完全血运重建（N=）组，随访12个月，完全血运重建组的患者预后更好（P=0.）。STEMI患者进行非罪犯血管血运重建的理想时机仍需要进一步探讨，目前符合以下条件的患者可在直接PCI时处理多支血管，存在心源性休克的多支临界狭窄或高度不稳定病变，或在处理罪犯血管后仍有持续缺血症状。正在进行的COMPLETE试验将以更大的样本来提供数据，以期解决这一重要问题。

3.3新一代支架进展

新一代DES研究结果优于第一代DES，如在RACES-MI试验中，XIENCE和CYPHER支架在主要心脏不良事件、心源性死亡和靶血管血运重建方面没有显著差异；然而XIENCE支架的支架内血栓形成显著减少（P=0.）。在DURCH-PEERS试验中，例患者随机接受RESOLUTE或PROMUSELEMENT，两组在靶血管失败复合终点、各个组成部分和明确的支架内血栓方面无显著差异，该试验比较了新一代DES，没有发现新一代DES之间存在差异。

关于生物可降解聚合物与持久聚合物的比较，BIOSCIENCE试验比较了超细支柱可生物降解聚合物西罗莫司洗脱支架（ORSIRO）与持久聚合物依维莫司洗脱支架（XIENCE），随访12个月，二者在靶病变失败率（TLF）或支架内血栓形成上无差别（非劣效性P＜0.），然而在STEMI亚组，ORSIRO支架与预后改善相关。可生物降解聚合物与持久聚合物相比是否降低了晚期支架失败和血栓形成从而提高了安全性，还有待在长期随访中证明。

关于生物可吸收支架已经在STEMI患者中进行了评测，BVSSTEMIfirst、POLARACS和PRAGUE-19等试验研究显示了其在STEMI患者的可行性和安全性，仍需更大样本量和更长随访时间来进一步证实。此外，哪些患者和（或）病变亚组将受益于生物可吸收支架治疗而不是金属支架，还有待探讨。

4抗血小板与抗凝治疗

4.1P2Y12受体拮抗剂

氯吡格雷仍是稳定型心绞痛接受PCI患者的优选P2Y12抑制剂；对于非ST段抬高型急性冠脉综合征（NSTE-ACS）患者，普拉格雷可用于氯吡格雷无反应的择期PCI患者，而替格瑞洛可用于所有的NSTE-ACS患者；对于接受PCI的STEMI患者，无论是普拉格雷或替格瑞洛均可使用。PLATO研究表明，在降低NSTMI缺血事件和总死亡率方面，替格瑞洛效果优于氯吡格雷，且不存在安全性及有效性的差异，而且男性和女性使用替格瑞洛的疗效和安全性相似。ATLANTIC研究表明，在院前给予STMI患者替格瑞洛与院内给予相比，减少支架内血栓，但不改善再灌注。

4.2双联抗血小板治疗

年公布的随机试验进一步探讨双联抗血小板治疗（DAPT）的持续时间。ARCTIC研究评估了DES置入后DAPT超过1年的效果，发现对低危患者没有显著获益，而且增加出血风险，对高危患者没有得出任何结论。SECURITY和ISAR-SAFE试验显示，对使用新一代DES进行PCI的患者，半年DAPT不劣于1年DAPT。最近公布的DAPT试验将例DES置入后完成1年双抗治疗的患者，随机分配到阿司匹林+噻吩吡啶组或阿司匹林+安慰剂组，继续治疗18个月；前者支架内血栓形成、心肌梗死发生率显著降低（P＜0.），但中/重度出血的发生率较高（P=0.），心血管死亡率无差异；然而，持续DAPT导致全因死亡率较高（P=0.05），约等于肿瘤死亡率，需要进一步探索这一大隐患。在这些试验中，似乎出血风险高的患者在6个月时停止DAPT是安全的，而有较高的缺血/血栓风险和较低出血风险的患者应该继续使用DAPT超过12个月，个体化风险获益评估至关重要。年AHA年会上公布的DAPT研究显示，若双抗治疗的患者耐受良好，可将治疗时间从12个月延长至30个月，这样可使支架内血栓和心肌梗死风险降低，但会增加死亡和出血并发症。总之，目前研究结果还不足以改变临床指南对ACS双抗治疗持续时间的当前推荐。

4.3比伐卢定与肝素

PCI患者的辅助抗凝治疗仍然是热门话题，年发布的几项研究再次引发比伐卢定与肝素之争。HORIZONS-AMI研究显示，与肝素联合GPIIb/IIIa拮抗剂（GPI）相比，单用比伐卢定可显著降低直接PCI患者出血和30d死亡率；基于该研究，医院已经用比伐卢定取代了肝素，特别是对于PCI患者。然而比伐卢定在直接PCI患者的获益受到了HEAT-PPCI研究的挑战，在接受急诊PCI的STEMI患者中比较了比伐卢定与紧急GPI+普通肝素以及紧急GPI的效果。结果显示比伐卢定的缺血事件多于肝素治疗，而其出血并发症并未减少。最近的EUROMAX研究显示，拟行直接PCI患者转运过程中，与应用肝素常规联合GPI或应急情况下联合GPI相比，应用比伐卢定显著减少出血并发症，然而比伐卢定组没有死亡率的获益，支架内血栓发生率也比较高，甚至质疑比伐卢定的疗效。RAVE-4试验旨在比较接受紧急PCI的STEMI患者使用普拉格雷+比伐卢定与氯吡格雷+普通肝素的效果，结果两组主要终点事件（死亡、心肌梗死、非梗死相关动脉的计划外血运重建、支架内血栓、卒中或30天时大出血等）发生率相似，需要强调的是该试验因可靠性差而被提前终止。

5中医药在再灌注治疗中的作用

近年中医药在AMI再灌注治疗中的作用日益凸显，临床应用中成药改善PCI术后无复流、慢血流以及增加心肌层面的血流灌注水平，使用人参、附子等中药注射剂改善心源性休克或低血压状态等日益得到循证医学证据支持。多中心、随机、双盲、阳性药平行对照的芪参益气滴丸对心肌梗死二级预防的临床试验证实，芪参益气滴丸和阿司匹林预防心肌梗死后心血管死亡事件发生率、非致死性再梗死发生率、非致死性脑卒中发生率方面效果相似，但芪参益气滴丸安全性较好，提示无法耐受阿司匹林治疗的患者可试用中医药治疗。此外，中医药通过调节心脏植物神经和肽能神经功能，改善AMI患者焦虑抑郁状态，加强冠脉微循环灌注，治疗微血管心绞痛、PCI术后反复发作胸痛而无大血管堵塞证据以及PCI手术前后患者焦虑和（或）抑郁等心理障碍，日益得到广大心血管医生的临床认可。相信中医药在AMI再灌注治疗环节中将大有作为，深入开展相关临床试验研究，提供更加可信的临床证据是中医药工作者的重要任务，也是中药上市后再评价以及中成药二次开发的重要切入点。

6结语

AMI在病理生理学、早期诊断、危险分层等方面取得重要进展，成为临床识别的重要策略。AMI再灌注治疗现状存在人群和地区的较大差异，医院加强开展溶栓治疗十分必要。PCI是目前再灌注治疗措施中最重要的治疗手段，对于血栓负荷较重患者使用血栓抽吸，对于存在心源性休克的多支临界狭窄或高度不稳定病变实施一次性干预，以及新一代DES的应用成为急诊PCI的重要处理策略。在PCI辅助药物方面，医生能够针对具体患者的血栓和出血风险给予循证治疗方案，甚至对于完全无法耐受DAPT的患者给予中医药治疗可能开辟有效途径，但需要大样本、长期随访数据以证实它们的增量获益。

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