女性绝经后骨质疏松药物治疗内分泌学会指南

目标：更新年内分泌学会的女性绝经后骨质疏松药物治疗方案指南，主要在于骨质疏松新药的应用

结论：romosozumab是一种靶点为骨硬化蛋白的单克隆抗体，通过回顾关于骨质疏松新药对于预防骨折疗效的meta分析以及一线临床试验结果，可以得出：romosozumab是围绝经期骨质疏松后骨折高风险人群可选择的有效治疗方案。此新药的标签上注有黑框警告,建议临床医生仔细考虑可能服用该药物的女性个体的心血管风险状况，因为来自主动对照研究的临床试验数据显示，romosozumab和阿仑膦酸盐之间的严重心血管不良事件发生的不平衡。

关键词：绝经后女性；骨质疏松；romosozumab；骨硬化蛋白；心血管系统；指南

指南更新是一个允许快速和集中地与指导利益相关者沟通的文件，用以响应对现有临床实践指南建议产生重大影响的新发展。（比如：重要新药批准或撤销，重大新风险或危害）。本指南更新是为了回应美国食品和药品管理局、欧洲药品管理局、加拿大卫生部及其他健康机构最近批准的romosozumab管理。它代表了内分泌学会最近出版的关于绝经后骨质疏松症药物治疗的临床实践指南的正式修正。

绝经后骨质疏松症的治疗指南旨在为临床医生提供以证据为基础的管理方法。有几种治疗方法可用于骨质疏松症的治疗，该框架提供了临床试验的证据，以证明这些干预措施的有效性和安全性。提出了一种计算程序来指导临床医生在与患者讨论临床决策时选择最合适的治疗方法。

指南建议清单

指南建议

等级

1.治疗对象

1.1由于治疗的益远大于弊，推荐有骨折高风险的绝经后妇女，尤其是近期有骨折史的妇女，接受药物治疗。

（1

⊕⊕⊕⊕）

2．双磷酸盐

2.1对于骨折高风险的绝经后妇女，推荐双磷酸盐（包括阿仑膦酸盐、利塞膦酸盐、唑来膦酸和伊班膦酸盐）作为初始治疗方案，以降低骨折风险。

备注：不建议使用伊班膦酸盐来降低非椎骨或髋部骨折的风险。

(1

⊕⊕⊕⊕）

2.2对于接受双磷酸盐治疗骨质疏松的绝经后妇女，推荐治疗3-5年后重新评估骨折风险，如果患者仍为高危骨折风险，应继续使用药物治疗，而中低骨折风险的患者则可实行“双磷酸盐药物假期”。

备注：双膦酸盐假期在操作上的定义是指暂停使用双膦酸盐，最长可达5年。根据患者个体的骨矿物质密度和临床情况不同，此时间可能会更长。由于阿仑膦酸盐和唑来膦酸盐均有随机延长临床试验存在，因此二者在暂停治疗期间可以维持获益的证据更充分。根据研究控制试验的证据显示，每年使用唑来膦酸盐（5mg/年，静脉注射），3年后仍有残留作用，因此3年这一更短的再评估期更为合适。一旦开始双膦酸盐假期，建议每隔2-4年重新评估一次骨折风险，如果骨密度显著下降、期间存在骨折或有其他改变临床风险状况的因素，应考虑在建议的最大时限5年之前重新进行骨质疏松治疗。

(1

⊕⊕〇〇）

3.地诺单抗

3.1对于绝经后骨质疏松且有骨质疏松性骨折高危风险的女性推荐使用地诺单抗作为初始治疗的替代方案。

备注：推荐剂量为60mg，皮下注射，每6个月一次。如果未按时用药，6个月后，地诺单抗对骨骼重塑的影响（反映在骨转换标志物上）会逆转。因此，不建议停用药物或中断治疗。

(1

⊕⊕⊕⊕）

3.2对于采用地诺单抗治疗骨质疏松的绝经后妇女，建议治疗5-10年后重新评估骨折风险，对于仍处于高危骨折风险的患者，应继续使用地诺单抗或接受其他骨质疏松的治疗。

(2

⊕〇〇〇）

3.3对于接受地诺单抗治疗的绝经后骨质疏松妇女，在没有后续抗骨吸收药物（如双膦酸盐、激素治疗或选择性雌激素受体调节剂）或其他治疗的情况下，不应推迟或停止地诺单抗治疗，以预防发生骨转换反弹，降低快速骨矿物质密度损失以及骨折的风险。

（未分级的良好实践声明）

4．特立帕肽和阿巴洛肽（甲状旁腺激素和甲状旁腺激素相关蛋白类似物）

4.1对于有极高危骨折风险的绝经后骨质疏松妇女，如患有严重或多发性椎体骨折的患者，推荐采用特立帕肽或阿巴洛肽治疗2年，以减少椎体和非椎体骨折。

(1

⊕⊕⊕〇）

4.2对于已完成一个特立帕肽或阿巴洛肽疗程的绝经后骨质疏松妇女，推荐继续进行抗骨吸收性疗法，以维持骨密度增加。

(1

⊕⊕〇〇）

更新A（）.Romosozumab

A.1对于有极高危骨折风险的绝经后骨质疏松妇女，如有严重骨质疏松（即低T值-2.5和骨折）或多椎体骨折，推荐1年的Romosozumab治疗，以减少椎体、髋部和非椎体骨折。

备注：推荐剂量为每月皮下注射mg，持续12个月。有高心血管疾病和中风风险的妇女不应考虑使用Romosozumab，与该治疗相关的心血管风险有待进一步研究。高危包括陈旧性心肌梗死或中风。

(1

⊕⊕⊕〇）

A.2对于已完成一个Romosozumab疗程的绝经后骨质疏松妇女，推荐使用抗吸收性骨质疏松疗法来维持骨矿物质密度的增加并降低骨折风险。

(1

⊕⊕⊕〇）

5.选择性雌激素受体调节剂

5.1对于有如下特征的高危骨折风险的绝经后骨质疏松妇女，推荐使用雷洛昔芬或巴多昔芬治疗，以降低椎体骨折的风险。

患者特征：深静脉血栓形成风险较低，且不适用双膦酸盐或地诺单抗，或乳腺癌风险较高

(1

⊕⊕⊕⊕）

6绝经期激素治疗与替勃龙

6.1我们建议对有高风险骨折且有如下患者特征的绝经后妇女进行绝经期激素治疗，子宫切除术后的妇女使用单纯雌激素疗法，以预防所有类型的骨折。

患者特征：60岁以下或绝经10年以内；低风险形成深静脉血栓；双磷酸盐类或去地诺单抗不耐受；有困扰的血管舒缩症状；有额外的更年期症状；无禁忌症；既往无心梗或中风病史；无乳腺癌病史；愿意接受绝经期激素治疗。

(2

⊕⊕⊕〇)

6.2我们建议对患有骨质疏松症骨折风险高且有如下患者特征的绝经后妇女，使用替勃龙预防椎体和非椎体骨折。

患者特征：60岁以下或绝经10年以内；低风险形成深静脉血栓；对双磷酸盐类或去地诺单抗不耐受；有困扰的血管舒缩症状；有额外的更年期症状；无禁忌症；既往无心梗、中风病史或高危心血管疾病；无乳腺癌病史；愿意服用替勃龙。

技术说明：美国或加拿大不提供替勃龙。

(2

⊕⊕⊕〇)

7降钙素

7.1对于患有骨质疏松症骨折风险高的绝经后妇女，我们建议降钙素鼻喷雾剂只适用于不能耐受雷洛昔芬、双磷酸盐类、雌激素、地诺单抗、替勃龙、阿巴洛肽、特立帕肽或认为这些疗法不合适的妇女。

(2

⊕〇〇〇)

8.钙和维生素D

8.1我们建议对低骨密度和患有骨质疏松症骨折风险高的绝经后妇女，使用钙和维生素D作为骨质疏松治疗的辅疗。

8.2对于患有骨质疏松症骨折风险高的绝经后妇女，如果她们不能耐受双磷酸盐、雌激素、选择性雌激素反应调节剂、地诺单抗、替勃龙、特立帕肽和阿巴洛肽，我们建议每天补充钙和维生素D防止髋部骨折。

(2⊕⊕〇〇)

(1

⊕⊕⊕〇)

11.监测

11.1对于治疗骨质疏松症骨密度低、骨折风险高的绝经后妇女，我们建议每隔1至3年通过双能X射线骨密度仪监测脊柱和髋部的骨密度，以评估对治疗的反应。

11.2技术说明：监测骨转换标志物（血清C-末端交联末端肽用于抗再吸收治疗或前胶原型N-末端前肽用于骨合成代谢治疗）是识别不良反应或不依从治疗的替代方法。

(2

⊕〇〇〇)

自该指南制定以来，多个监管机构已经批准了romosozumab，这是一种治疗骨质疏松症的新型合成代谢剂，其作用机制不同于特立帕肽和阿巴洛肽。与后面那些直接通过甲状旁腺激素（PTH）1型受体发挥作用的药物不同，romosozumab通过阻断硬化素的作用发挥作用，硬化素是一种骨形成抑制剂，与LRP5/6-卷曲蛋白共受体复合物的低密度脂蛋白受体相关蛋白（LRP）5/6成分结合，介导Wnt信号。将romosozumab引入临床医疗设备，有必要对骨质疏松症指南进行更新。这一进展为患者提供了一个额外的骨质疏松治疗方法来选择，特别是对于多椎骨骨折和低骨密度（BMD）的妇女，如计算程序以及FDA和加拿大卫生部的批准文件所示。关于该药物的有效性和安全性的讨论以及基于对romosozumab临床试验的系统回顾包含在指南更新中。

Romosozumab

A.1对于患有骨质疏松症骨折风险极高的绝经后妇女，如严重骨质疏松症患者（这应该是“即”，低T值-2.5和骨折）或多椎体骨折患者，我们建议使用romosozumab治疗脊椎、髋部和非椎体骨折减少最多1年。(1

⊕⊕⊕○)

技术说明：

?推荐剂量为每月毫克皮下注射，持续12个月。

?在进一步研究与该治疗有关的心血管风险之前，不应考虑心血管疾病或中风的高风险女性。高风险包括先前的心肌梗塞或中风。

A.2对于已完成romosozumab一个疗程的绝经后骨质疏松的女性，我们建议使用抗骨吸收疗法进行治疗，以维持骨密度增加并降低骨折风险。（1

⊕⊕⊕○）

证据

romosozumab是一种合成代谢药物，可增加骨形成并减少骨吸收。每月一次，为期一年可导致脊柱和髋部骨密度明显增加，这几乎肯定是由于早期骨塑建增加所致。对于患有多发性脊椎骨折或髋部骨折且骨密度在骨质疏松范围内（被认为是“严重骨质疏松”）的患者，应将romosozumab视为一线治疗。抗骨吸收治疗失败的个体也可以考虑使用这种药物。图1是用于绝经后骨质疏松症治疗的更新算法。

已对romosozumab进行两项大型临床3期试验，以测试其是否能降低椎体和非椎体骨折的风险。两者均未有力显示对髋部骨折风险的影响。在女性绝经后骨质疏松症的研究（FRAME）中，名绝经后妇女被每月注射romosozumab或进行安慰剂治疗。一项将romosozumab与安慰剂进行比较，并使用直接方法而非网络方法的分析显示，椎骨骨折的风险降低了73％（风险比[RR]=0.27；95％置信区间[CI]=0.16-0.47），但对髋部或非椎骨骨折的风险无有效影响。接受romosozumab和安慰剂治疗后，使用骨吸收抑制剂地诺单抗治疗12个月，以维持/增加骨密度。24个月后显示，用romosozumab/地诺单抗治疗的患者，新发椎体骨折的风险降低了75％（RR=0.25；95％CI=0.16-0.40）。在FRAME研究的后续扩展中（该研究调查了额外使用地诺单抗治疗一年的情况），初始治疗使用romosozumab，36个月后，能维持相似的相对风险显着降低以及脊柱和髋部骨密度升高。

在该试验中，对骨质疏松症高风险的绝经后妇女（ARCH）进行主动控制性骨折研究（n=），将romosozumab治疗1年后继而使用阿仑膦酸盐治疗1年的绝经后女性与阿仑膦酸盐治疗2年的高骨折风险的绝经后女性进行比较。ARCH试验显示，与阿仑膦酸盐/阿仑膦酸盐相比，romosozumab/阿仑膦酸盐可使24个月后椎体骨折的风险降低48％（RR=0.52；95％CI=0.40-0.66），24个月后髋部骨折的风险降低38％（危险比[HR]=0.62；95％CI=0.42-0.92），以及24个月后非椎骨骨折的风险降低19％（HR=0.81；95％CI=0.66-0.99）。

不良反应

FRAME和ARCH试验的不良反应包括每个研究的前12个月——romosozumab治疗期。在FRAME试验中，心血管主要不良反应（MACE）或心血管的严重不良反应没有失衡。在ARCH试验的第1年，romosozumab治疗组50例患者同阿仑膦酸盐治疗组38例患者发生MACE失衡（比值比[OR]=1.31；95％CI=0.85-2.00）。在ARCH试验的第1年中，共有名女性接受了romosozumab的治疗，名接受了阿仑膦酸盐的治疗，都被纳入了安全性分析。具体而言，阿仑膦酸盐组有12例心血管导致的死亡病例，romosozumab组有17例心血管死亡（HR=1.42；95％CI=0.68-2.97）。阿仑膦酸盐组和romosozumab组分别有6例和16例心肌缺血（OR=2.65；95％CI=1.03-6.77）。阿仑膦酸盐组和romosozumab组分别发生7例和16例脑血管不良反应（OR=2.27；95％CI=0.93-5.22）。与试验报告的数据相比，FDA简要文件和药品说明书中的绝对数以及OR和HR略有不同。在以阿仑膦酸盐为对照的ARCH试验中，不良反应的差异增加了阿仑膦酸盐减少心血管不良反应的可能性，以及romosozumab对心血管风险的影响可能不明显。与阿仑膦酸盐有关的问题目前尚不确定。尽管总体上严重的心血管不良反应数量很少且置信区间较宽，但美国和加拿大的romosozumab药物说明标明了警告，有心肌梗塞、中风和心血管死亡风险的患者应该谨慎使用。

降低骨吸收的药物与2种骨骼不良反应有关，即颌骨坏死（ONJ）和非典型股骨骨折（AFFs）。在FRAME试验的12个月双盲期间，接受romosozumab治疗的受试者中有1例ONJ，接受安慰剂的受试者中未出现。在FRAME试验使用地诺单抗阶段中，另一例ONJ发生在1名之前接受过romosozumab治疗的受试者身上。在ARCH试验中，在为期12个月的双盲治疗期（第一年）期间，没有出现ONJ病例。在第二年的ARCH试验中，仅阿仑膦酸盐组发生2例ONJ-1，而在接受romosozumab继而接受阿仑膦酸盐治疗的组中出现一例ONJ-1。

图1.绝经后骨质疏松症治疗的更新算法。注：我们认为骨折风险的确定包括测量腰椎和髋部骨密度，并将股骨颈的骨密度输入骨折风险评估（FRAX）工具中。使用FRAX算法，我们定义了以下风险类别：（1）低风险包括既往没有髋部或脊柱骨折，髋部和脊柱的骨密度T值均高于?1.0，10年髋部骨折风险3%，10年发生严重骨质疏松性骨折的风险20%；（2）中风险包括既往没有髋部或脊柱骨折，髋部和脊柱的骨密度T值均高于?2.5，且10年髋部骨折风险3%或发生严重骨质疏松性骨折的风险20%；（3）高风险包括既往脊柱或髋部骨折，或者髋部或脊柱骨密度T值小于或等于?2.5，或10年髋部骨折风险≥3%，或严重骨质疏松性骨折风险≥20%；以及（4）极高风险包括多节段脊柱骨折和髋部或脊柱骨密度T值小于或等于?2.5。

在FRAME试验中，一名接受romosozumab治疗的患者出现一例AFF。在ARCH试验中，6例AFF发生在试验的第2年，4例发生在仅阿仑膦酸盐组，2例发生在接受romosozumab继而阿仑膦酸盐治疗组中。另一名受试者在退出试验后出现了AFF（其使用romosozumab治疗12个月，然后阿仑膦酸盐治疗2.5年）。

在FRAME试验中，3%的安慰剂组和5%的romosozumab组观察到注射部位不良反应，其中很少有受试者停止治疗。在ARCH试验中，这些反应的发生率相似。

因为这种疗法所针对的Wnt信号通路在调节细胞增殖方面的已知作用，赘生物在这些试验中被仔细地评估。在这些试验中，总的来说，romosozumab治疗并不被认为对新肿瘤发展有所贡献。

利害平衡

通常每月一次皮下注射romosozumab的耐受性良好。整体安全事件在绝经后妇女中，安慰剂对照和阿仑膦酸盐对照试验的治疗组之间保持平衡。在两种情况下，接受romosozumab的受试者中有5%或更少发生注射部位反应。ONJ和AFF很少发生（参阅不良事件）。在ARCH试验中，MACE在romosozumab组比阿仑膦酸盐组更常见。MACE是心血管死亡，非致命性心肌梗塞和非致命性中风的复合终点（参阅不良事件）。者导致在美国和加拿大的romosozumab标签上出现“在做出治疗决定时需要仔细考虑”的警告框。

价值和偏好

对患者偏好研究的系统评价表明，如果不经常注射，患者不介意进行注射。

备注

在两项试验中，与对照组相比，在romosozumab治疗期间BMD显着升高。在12个月的FRAME中，romosozumab与安慰剂之间的BMD差异为13.3％（脊柱），6.9％（全髋关节）和5.2％（股骨颈）。大部分差异是由于romosozumab的作用所致，在安慰剂治疗组的这些相同部位，变化分别为0％，0％和-0.7％（3）。在12个月的ARCH中，romosozumab的BMD显着增加13.7％（脊柱），6.2％（全髋部）和4.9％（股骨颈），而阿仑膦酸盐的BMD升高5.0％（脊柱），2.8％（全髋关节）和1.7％（股骨颈）（5）。在24个月的ARCH中，romosozumab加阿仑膦酸盐的BMD显着增加15.2％（脊柱），7.1％（全髋部）和5.9％（股骨颈），而单独使用阿仑膦酸盐的BMD升高7.1％（脊柱），总髋部占3.4％，股骨颈占2.2％。

与绝经后骨质疏松妇女服用许可剂量的特立帕肽和romosozumab头对头比较12个月时，romosozumab的BMD显着增加11.3％（脊柱），4.1％（全髋关节）和3.7％（股骨）颈部），而特立帕肽的BMD则增加了7.1％（脊柱），1.3％（全髋关节）和1.1％（股骨颈）。在以前接受过双膦酸盐治疗的绝经后妇女中获得了类似的结果，然后随机分配到许可剂量的romosozumab。高钙血症发生在特立帕肽组（10％）比romosozumab组（1％）更多。因此，至少在12个月时，romosozumab对BMD的作用可能比特立帕肽更有效。romosozumab的治疗过程为12个月，而特立帕肽的治疗过程为18至24个月，因为其合成代谢作用更快。两种药物均应加抗吸收剂，以防止因停止合成代谢治疗而加速骨丢失。

方法论

在《指南更新》的整个开发过程中，写作委员会的组成和活动始终忠实于《内分泌学会临床实践指南的利益冲突政策与程序。如最近发布的临床实践指南中所述，本文中提供的新建议是使用建议等级评定，发展和评估（GRADE）方法创建的。该《指南更新》的最终版本还包含一个意见复审期，为内部和外部利益相关者提供了一个机会来审阅草案并提供反馈。这些利益相关者包括内分泌学会会员，学会临床指南委员会以及董事会代表。该草案还接受了专家审查，该审查由具有该主题专长的个人进行，没有相关利益冲突，并且在撰写委员会，临床指南委员会和董事会外部进行。

翻译团队：蒋宇慧、洪心怡、杨柳青、刘琦、吕鑫、陈婉雯

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